Ang Cagrilintide usa ka sintetikong peptide nga nagsundog sa aksyon sa amylin, usa ka hormone nga gitago sa pancreas nga nag-regulate sa lebel sa glucose sa dugo ug gana.Kini gilangkoban sa 38 ka amino acid ug adunay disulfide bond.Ang Cagrilintide nagbugkos sa mga amylin receptors (AMYR) ug calcitonin receptors (CTR), nga mga G protein-coupled receptors nga gipahayag sa lainlaing mga tisyu, sama sa utok, pancreas, ug bukog.Pinaagi sa pagpaaktibo niini nga mga receptor, ang cagrilintide makapakunhod sa pag-inom sa pagkaon, makapaubos sa lebel sa glucose sa dugo, ug makadugang sa paggasto sa enerhiya.Ang Cagrilintide giimbestigahan isip usa ka potensyal nga pagtambal alang sa hilabihang katambok, usa ka metabolikong sakit nga gihulagway sa sobra nga tambok sa lawas ug dugang nga risgo sa diabetes, sakit sa cardiovascular, ug kanser.Nagpakita ang Cagrilintide nga maayong mga resulta sa mga pagtuon sa hayop ug mga pagsulay sa klinika, nga nagpakita sa hinungdanon nga pagkawala sa timbang ug gipaayo nga pagkontrol sa glycemic sa mga pasyente nga sobra ka tambok nga adunay o wala ang type 2 diabetes.
Figure 1. Homology nga modelo sa cagrilintide (23) nga gigapos sa AMY3R.(A) N-terminal nga bahin sa 23 (asul) naporma sa usa ka amphipathic a-helix, lawom nga gilubong sa TM domain sa AMY3R, samtang ang C-terminal nga bahin gitagna nga mosagop sa usa ka taas nga conformation nga nagbugkos sa extracellular nga bahin sa tigdawat.(29,30) Ang fatty acid nga gilakip sa N-terminus sa 23, proline residues (nga nagpamenos sa fibrillation), ug ang C-terminal amide (hinungdanon alang sa receptor binding) gipasiugda sa mga representasyon sa stick.Ang AMY3R naporma pinaagi sa CTR (gray) nga gigapos sa RAMP3 (receptor-activity modifying protein 3; orange).Ang structural model gimugna gamit ang mosunod nga template structures: usa ka complex structure sa CGRP (calcitonin receptor-like receptor; pdb code 6E3Y) ug usa ka apo crystal structure sa 23 backbone (pdb code 7BG0).(B) Pag-zoom up sa 23 nga nagpasiugda sa N-terminal disulfide bond, usa ka internal nga salt bridge tali sa residue 14 ug 17, usa ka "leucine zipper motif," ug usa ka internal hydrogen bond tali sa residues 4 ug 11. (gipahiangay gikan sa Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Pag-uswag sa Cagrilintide, usa ka Long -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Ago 12;64(15):11183-11194.)
Ang pipila sa mga biological nga aplikasyon sa cagrilintide mao ang:
Ang Cagrilintide mahimong modulate sa kalihokan sa mga neuron sa hypothalamus, ang rehiyon sa utok nga nagkontrol sa gana ug balanse sa enerhiya (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Ang Cagrilintide makapugong sa pagpabuto sa orexigenic neurons, nga makapukaw sa kagutom, ug makapaaktibo sa anorexigenic neurons, nga makapugong sa kagutom.Pananglitan, ang cagrilintide makapakunhod sa ekspresyon sa neuropeptide Y (NPY) ug agouti-related peptide (AgRP), duha ka potent orexigenic peptides, ug makadugang sa ekspresyon sa proopiomelanocortin (POMC) ug cocaine- ug amphetamine-regulated transcript (CART), duha anorexigenic peptides, sa arcuate nucleus sa hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Ang Cagrilintide makapauswag usab sa makapabusog nga epekto sa leptin, usa ka hormone nga nagsenyas sa kahimtang sa enerhiya sa lawas.Ang leptin gitago sa adipose tissue ug nagbugkos sa mga receptor sa leptin sa mga hypothalamic neuron, nagpugong sa mga orexigenic neuron ug nagpalihok sa mga anorexigenic neuron.Ang Cagrilintide makadugang sa pagkasensitibo sa leptin receptors ug potentiate leptin-induced activation sa signal transducer ug activator sa transcription 3 (STAT3), usa ka transcription factor nga nagpataliwala sa mga epekto sa leptin sa gene expression (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Kini nga mga epekto makapakunhod sa pag-inom sa pagkaon ug makadugang sa paggasto sa enerhiya, nga mosangpot sa pagkawala sa timbang.
Figure 2. Pag-inom sa pagkaon sa mga ilaga human sa subcutaneous nga administrasyon sa Cagrilintide 23. (gipahiangay gikan sa Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Pagpalambo sa Cagrilintide, usa ka Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Ang Cagrilintide maka-regulate sa pagtago sa insulin ug glucagon, duha ka mga hormone nga nagkontrol sa lebel sa glucose sa dugo.Ang Cagrilintide makapugong sa pagtago sa glucagon gikan sa mga alpha cells sa pancreas, nga makapugong sa sobra nga paghimo sa glucose sa atay.Ang Glucagon usa ka hormone nga nagpukaw sa pagkahugno sa glycogen ug ang synthesis sa glucose sa atay, nga nagpataas sa lebel sa glucose sa dugo.Ang Cagrilintide makapugong sa pagtago sa glucagon pinaagi sa paggapos sa amylin receptors ug calcitonin receptors sa alpha cells, nga inubanan sa inhibitory G proteins nga makapakunhod sa cyclic adenosine monophosphate (cAMP) nga lebel ug calcium influx.Ang Cagrilintide mahimo usab nga mag-potentiate sa pagtago sa insulin gikan sa mga beta cells sa pancreas, nga makapauswag sa pagsuyup sa glucose sa mga kaunuran ug adipose tissue.Ang insulin usa ka hormone nga nagpasiugda sa pagtipig sa glucose ingon glycogen sa atay ug kaunuran, ug ang pagkakabig sa glucose sa mga fatty acid sa adipose tissue, pagpaubos sa lebel sa glucose sa dugo.Ang Cagrilintide makapauswag sa pagtago sa insulin pinaagi sa paggapos sa amylin receptors ug calcitonin receptors sa beta cells, nga inubanan sa stimulatory G proteins nga makapataas sa lebel sa cAMP ug calcium influx.Kini nga mga epekto makapaubos sa lebel sa glucose sa dugo ug makapauswag sa pagkasensitibo sa insulin, nga makapugong o makatambal sa type 2 diabetes (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Ang Cagrilintide mahimo usab nga makaapekto sa pag-obra sa mga osteoblast ug osteoclast, duha ka matang sa mga selula nga nalangkit sa pagporma sa bukog ug resorption.Ang mga osteoblast maoy responsable sa paggama ug bag-ong bone matrix, samtang ang mga osteoclast maoy responsable sa pagguba sa daan nga bone matrix.Ang balanse tali sa mga osteoblast ug mga osteoclast nagtino sa masa ug kusog sa bukog.Ang Cagrilintide makapukaw sa pagkalahi ug kalihokan sa osteoblast, nga makapadugang sa pagporma sa bukog.Ang Cagrilintide makagapos sa amylin receptors ug calcitonin receptors sa osteoblasts, nga mag-activate sa intracellular signaling pathways nga nagpasiugda sa osteoblast proliferation, survival, ug matrix synthesis (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Ang Cagrilintide mahimo usab nga magpataas sa ekspresyon sa osteocalcin, usa ka timaan sa pagkahinog ug pag-obra sa osteoblast (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Ang Cagrilintide mahimo usab nga makapugong sa pagkalahi ug kalihokan sa osteoclast, nga makapakunhod sa pagsuyup sa bukog.Ang Cagrilintide mahimong mogapos sa amylin receptors ug calcitonin receptors sa osteoclast precursors, nga makapugong sa ilang fusion ngadto sa hamtong nga osteoclast (Cornish et al., 2015).Ang Cagrilintide mahimo usab nga makunhuran ang ekspresyon sa tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP), usa ka timaan sa kalihokan sa osteoclast ug resorption sa bukog (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Kini nga mga epekto makapauswag sa densidad sa mineral sa bukog ug makapugong o makatambal sa osteoporosis, usa ka kondisyon nga gihulagway sa ubos nga masa sa bukog ug dugang nga risgo sa pagkabali (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
